"АстраЗенека" и "МедИммьюн" представили положительные результаты применения комбинации иммунотерапевтических противоопухолевых препаратов на конгрессе ASCO 2015.
22.06.2015 в 14:47 | INFOLine, ИА (по материалам компании) | Advis.ru
Компания "АстраЗенека" и её международное подразделение, занимающееся исследованиями и разработками биологических препаратов, "МедИммьюн", представили результаты из своего портфолио инновационных иммунологических препаратов, предназначенных для комбинированной терапии онкологических заболеваний, на ежегодной встрече Американского Общества Клинической Онкологии (ASCO) 2015 г.
В целом, результаты показали клиническую активность и контролируемые профили безопасности моноклонального антитела против лиганда запрограммированной смерти 1 (PD-L1) MEDI4736, как в монотерапии, так и в комбинации с другими иммунотерапевтическими и низкомолекулярными соединениями при опухолях разных типов и природы.
Показана клиническая активность и переносимость комбинации MEDI4736 и тремелимумаба при лечении пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) как с экспрессий PD-L1, так и без нее; определены дозы для последующих исследований
Результаты исследования комбинации MEDI4736 и тремелимумаба, моноклонального антитела к антигену-4 цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4), в лечении распространенного НМРЛ у пациентов, ранее получавших агрессивную терапию, показали клиническую активность и контролируемый профиль безопасности и позволили установить необходимые дозы для применения в исследованиях данной комбинации III фазы.
MEDI4736 и тремелимумаб нацелены на два разных пути воздействия на опухолевые клетки: вовлечение иммунной системы в борьбу с тактикой уклонения опухоли от механизмов иммунной защиты и поддержание ответа опухолеспецифичных Т-лимфоцитов.
Результаты открытого исследования Ib фазы с эскалацией дозы с участием пациентов с распространенным НМРЛ показали, что комбинированная блокада PD-L1 и CTLA-4 помогает увеличить частоту ответа как у пациентов, имеющих биомаркер PD-L1, так и у лиц без него. У 63 пациентов, период наблюдения за которыми составил 16 и более недель, оценивали клиническую активность, у 102 пациентов - безопасность. Примечательно, что результаты показали специфическую клиническую активность и переносимость у пациентов без наличия экспрессии PD-L1, которые составляют около 70% пациентов с НМРЛ и которые менее восприимчивы к монотерапии. В подгруппе пациентов с отсутствием экспрессии PD-L1 частота общего ответа (ЧОО) составила 27% (9/33), а частота контроля заболевания (ЧКЗ), к которой относятся полный ответ (ПО), частичный ответ (ЧО) и стабилизация заболевания (СЗ) в течение 16 недель и более, составила 48% (16/33). В целом, почти у половины пациентов, участвовавших в исследовании, был достигнут частичный ответ или стабилизация заболевания, при этом ЧОО составила 27% (17/63), а ЧКЗ - 41% (26/63). (Antonia и соавт., тезисы №3014).
В целом, нежелательные явления (НЯ) поддавались контролю и имели, в основном, обратимый характер при применении стандартных рекомендаций по лечению. Наиболее частыми НЯ степени 3/4, связанными с лечением, отмечавшимися во всех дозовых когортах, были колит, диарея, повышение уровня липазы и показателей функции печени. 20 из 102 пациентов выбыли из исследования ввиду развития НЯ, связанных с приемом препарата, в условиях, когда больные имели несколько предшествующих линий терапии.
Результаты применения комбинированной терапии, представленные на ежегодной встрече ASCO, опираются на предварительные результаты лечения 18 пациентов, представленные на конгрессе Европейского Общества Терапевтической Онкологии в сентябре 2014 г.
"Предварительные результаты применения комбинации MEDI4736 и тремелимумаба, представленные сегодня, поистине впечатляют - мы начинаем видеть, что возможности комбинированной терапии становятся реальностью", - заявил д-р Ed Bradley, первый вице-президент и руководитель отдела инновационных препаратов для лечения онкологических заболеваний компании "МедИммьюн". "Нас особенно воодушевляют результаты, показывающие, что эти взаимодополняющие препараты можно комбинировать с целью увеличения Т-клеточной активности и повышения клинической эффективности у более широкого круга пациентов с немелкоклеточным раком легкого при отсутствии экспрессии PD-L1, нуждающихся в улучшении терапии".
Был определен диапазон доз, который обеспечивает клиническую эффективность при приемлемой переносимости, а для последующих исследований комбинированной терапии НМРЛ III фазы были выбраны следующие дозы и режимы введения: MEDI4736 - 20 мг один раз в 4 недели (всего 12 введений), тремелимумаб - 1 мг/кг один раз в 4 недели (всего 4 введения). Это решение опиралось на результаты исследования, в котором оценивались ключевые показатели эффективности терапии у пациентов (клиническая эффективность, переносимость и биологическая активность), чтобы удостовериться, что каждое соединение вносит оптимальный вклад в комбинацию. Результаты показали, что выбранная доза тремелимумаба хорошо переносится и увеличивает клиническую активность так же эффективно, как другие изучавшиеся дозы.
Bahija Jallal, исполнительный вице-президент компании "МедИммьюн", заявил: "Мы воодушевлены результатами иммунотерапии, представленными на данной ежегодной встрече ASCO 2015, но это всего лишь вершина айсберга, поскольку мы нацелены на инновации в науке и опираемся на многообразие хорошо продуманных комбинаций в нашем портфолио. Мы полагаем, что большинство высокоэффективных комбинаций, вероятно, будет воздействовать на несколько механизмов иммунной системы, направленных на борьбу со злокачественными новообразованиями: активацию Т-клеток, представление антигенов и врожденный иммунитет, а также микроокружение опухоли. Компании "АстраЗенека" и "МедИммьюн" обладают уникальными возможностями, обеспечивающими лидирующие позиции в этой области, благодаря портфолио биологических препаратов и малых молекул и плодотворному сотрудничеству, которое позволяет нам изучать инновационные комбинации во всем цикле противоопухолевого иммунитета".
Дизайн продолжающегося исследования III фазы ARCTIC, разработанного для оценки эффективности и безопасности комбинации MEDI4736 и тремелимумаба у пациентов с НМРЛ без PD-L1, а также MEDI4736 по сравнению со стандартной терапией у пациентов с НМРЛ с PD-L1, также был представлен на ежегодной встрече ASCO (Planchard и соавт., тезисы №TPS8104). Кроме того, недавно началось исследование II фазы, в котором изучается применение MEDI4736 и тремелимумаба в монотерапии и в комбинации у пациентов с рецидивом плоскоклеточного рака головы и шеи (ПКГШ).
Результаты подтверждают, что MEDI4736 может стать краеугольным камнем в комбинациях с другими иммунотерапевтическими препаратами и малыми молекулами для лечения злокачественных новообразований разных типов
На ежегодной встрече ASCO представлены и другие данные, подтверждающие возможности MEDI4736 в комбинациях с другими иммунотерапевтическими препаратами и малыми молекулами в лечении меланомы и рака легкого:
" Предварительные результаты первого в истории исследования I фазы тройной комбинации MEDI4736 с ингибитором BRAF (дабрафенибом) и/или ингибитором MEK (траметинибом)1 у пациентов с распространенной меланомой показали клиническую активность и приемлемую переносимость всех трех препаратов в полных дозах. Среди пациентов с распространенной меланомой с мутацией BRAF подтвержденный частичный ответ наблюдался у 69% пациентов (18/26), получавших MEDI4736 в сочетании с дабрафенибом и траметинибом. Частота контроля заболевания (ПО, ЧО или СЗ) составила 100%, а у 89% пациентов, ответивших на лечение (16/18), ответ сохранялся в течение периода наблюдения с медианой 7,1 месяцев. В целом, НЯ соответствовали известным профилям безопасности компонентов комбинированной терапии, а усугубления НЯ, связанных с иммунными механизмами, не наблюдалось (Ribas и соавт., тезисы №3003; Сессия устных докладов "Экспериментальные лекарственные средства - иммунотерапия", понедельник, 1 июня, 14:15).
" Результаты исследования I фазы с эскалацией дозы, в котором изучается комбинация MEDI4736 с препаратом Иресса (гефитиниб), ингибитором тирозинкиназ (ИТК) мутантного рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) компании "АстраЗенека", при лечении распространенного НМРЛ показали, что лечение в целом хорошо переносится, при этом наиболее быстрый ответ на лечение наблюдался у пациентов после прекондиционирования (Creelan и соавт., тезисы №3047).
" Предварительные результаты многогруппового исследования Ib фазы TATTON, в котором изучается комбинация AZD9291 с MEDI4736, AZD6094 или селуметинибом при лечении пациентов раком легкого с мутациями EGFR, с прогрессированием после лечения ИТК-EGFR, показали, что в группе комбинированной терапии MEDI4736 и AZD9291 хорошо переносятся в дозах, выбранных для исследования III фазы (Oxnard и соавт., постер №2509).
Монотерапия MEDI4736: результаты указывают на долговременный ответ при лечении опухолей различных типов
Всё более зрелые результаты продолжающегося многоцентрового, открытого исследования I/II фазы по применению MEDI4736 у пациентов с солидными опухолями не прекращают показывать долговременную противоопухолевую эффективность и контролируемый профиль безопасности. По результатам анализа данных, полученных от 200 пациентов с НМРЛ, подлежащих оценке ответа на лечение, принимавших MEDI4736 с последующим периодом наблюдения 12 и более недель, ЧОО составила 16% (27% у пациентов с PD-L1), а ЧКЗ (ПО, ЧО или СЗ в течение 12 и более недель) составила 42% (48% у пациентов с PD-L1). У пациентов с плоскоклеточным раком ЧОО была выше (21%), чем у пациентов с другими типами новообразований (13%). Ответ на лечение был долговременным, у 66% (21/32) пациентов ответ сохраняется. НЯ степени 3 и выше, связанные с приемом препарата, были зарегистрированы у 8% пациентов (Rizvi и соавт., постер №340).
Также были представлены дополнительные результаты применения MEDI4736 в монотерапии у пациентов с ПКГШ. Среди 62 пациентов, подлежащих оценке ответа на лечение после наблюдения в течение 24 и более недель, ЧОО составила 11% (18% у пациентов с PD-L1), а ЧКЗ (ПО, ЧО или СЗ в течение 24 и более недель) составила 15% (18% у пациентов с PD-L1). Ответ сохраняется у 71% (5/7) пациентов, ответивших на лечение. НЯ степени 3 и выше, связанные с приемом препарата, были зарегистрированы у 10% пациентов (Segal и соавт., постер №337).
Положительные достижения в применении диагностических тестов, позволяющих выявлять пациентов, более восприимчивых к терапии MEDI4736, укрепляют персонализированный подход к лечению
Диагностический тест на выявление PD-L1, совместно разработанный компаниями "Вентана Медикал Системс" и "МедИммьюн", показал надежные, воспроизводимые результаты выявления биомаркера, определяющего ответ на терапию MEDI4736. Три независимых патологоанатома провели оценку материала, полученного от 81 пациента с НМРЛ и 100 пациентов с ПКГШ, участвовавших в клинических исследованиях MEDI4736, и выявили общую точность теста, равную 97% и 91% в образцах НМРЛ и ПКГШ, соответственно. Постоянство результатов, полученных в обзорах патологоанатомов, указывает на то, что выбранный алгоритм оценки является точным, воспроизводимым и практически применимым в клинических условиях. В исследованиях монотерапии MEDI4736 пациенты и с НМРЛ, и с ПКГШ, у которых с помощью алгоритма оценки был была выявлена экспрессия PD-L1, были более восприимчивы к терапии MEDI4736, чем пациенты, у которых экспрессия PD-L1 отсутствовала (Rebelatto и соавт., тезисы №8033).
В целом, результаты показали клиническую активность и контролируемые профили безопасности моноклонального антитела против лиганда запрограммированной смерти 1 (PD-L1) MEDI4736, как в монотерапии, так и в комбинации с другими иммунотерапевтическими и низкомолекулярными соединениями при опухолях разных типов и природы.
Показана клиническая активность и переносимость комбинации MEDI4736 и тремелимумаба при лечении пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) как с экспрессий PD-L1, так и без нее; определены дозы для последующих исследований
Результаты исследования комбинации MEDI4736 и тремелимумаба, моноклонального антитела к антигену-4 цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4), в лечении распространенного НМРЛ у пациентов, ранее получавших агрессивную терапию, показали клиническую активность и контролируемый профиль безопасности и позволили установить необходимые дозы для применения в исследованиях данной комбинации III фазы.
MEDI4736 и тремелимумаб нацелены на два разных пути воздействия на опухолевые клетки: вовлечение иммунной системы в борьбу с тактикой уклонения опухоли от механизмов иммунной защиты и поддержание ответа опухолеспецифичных Т-лимфоцитов.
Результаты открытого исследования Ib фазы с эскалацией дозы с участием пациентов с распространенным НМРЛ показали, что комбинированная блокада PD-L1 и CTLA-4 помогает увеличить частоту ответа как у пациентов, имеющих биомаркер PD-L1, так и у лиц без него. У 63 пациентов, период наблюдения за которыми составил 16 и более недель, оценивали клиническую активность, у 102 пациентов - безопасность. Примечательно, что результаты показали специфическую клиническую активность и переносимость у пациентов без наличия экспрессии PD-L1, которые составляют около 70% пациентов с НМРЛ и которые менее восприимчивы к монотерапии. В подгруппе пациентов с отсутствием экспрессии PD-L1 частота общего ответа (ЧОО) составила 27% (9/33), а частота контроля заболевания (ЧКЗ), к которой относятся полный ответ (ПО), частичный ответ (ЧО) и стабилизация заболевания (СЗ) в течение 16 недель и более, составила 48% (16/33). В целом, почти у половины пациентов, участвовавших в исследовании, был достигнут частичный ответ или стабилизация заболевания, при этом ЧОО составила 27% (17/63), а ЧКЗ - 41% (26/63). (Antonia и соавт., тезисы №3014).
В целом, нежелательные явления (НЯ) поддавались контролю и имели, в основном, обратимый характер при применении стандартных рекомендаций по лечению. Наиболее частыми НЯ степени 3/4, связанными с лечением, отмечавшимися во всех дозовых когортах, были колит, диарея, повышение уровня липазы и показателей функции печени. 20 из 102 пациентов выбыли из исследования ввиду развития НЯ, связанных с приемом препарата, в условиях, когда больные имели несколько предшествующих линий терапии.
Результаты применения комбинированной терапии, представленные на ежегодной встрече ASCO, опираются на предварительные результаты лечения 18 пациентов, представленные на конгрессе Европейского Общества Терапевтической Онкологии в сентябре 2014 г.
"Предварительные результаты применения комбинации MEDI4736 и тремелимумаба, представленные сегодня, поистине впечатляют - мы начинаем видеть, что возможности комбинированной терапии становятся реальностью", - заявил д-р Ed Bradley, первый вице-президент и руководитель отдела инновационных препаратов для лечения онкологических заболеваний компании "МедИммьюн". "Нас особенно воодушевляют результаты, показывающие, что эти взаимодополняющие препараты можно комбинировать с целью увеличения Т-клеточной активности и повышения клинической эффективности у более широкого круга пациентов с немелкоклеточным раком легкого при отсутствии экспрессии PD-L1, нуждающихся в улучшении терапии".
Был определен диапазон доз, который обеспечивает клиническую эффективность при приемлемой переносимости, а для последующих исследований комбинированной терапии НМРЛ III фазы были выбраны следующие дозы и режимы введения: MEDI4736 - 20 мг один раз в 4 недели (всего 12 введений), тремелимумаб - 1 мг/кг один раз в 4 недели (всего 4 введения). Это решение опиралось на результаты исследования, в котором оценивались ключевые показатели эффективности терапии у пациентов (клиническая эффективность, переносимость и биологическая активность), чтобы удостовериться, что каждое соединение вносит оптимальный вклад в комбинацию. Результаты показали, что выбранная доза тремелимумаба хорошо переносится и увеличивает клиническую активность так же эффективно, как другие изучавшиеся дозы.
Bahija Jallal, исполнительный вице-президент компании "МедИммьюн", заявил: "Мы воодушевлены результатами иммунотерапии, представленными на данной ежегодной встрече ASCO 2015, но это всего лишь вершина айсберга, поскольку мы нацелены на инновации в науке и опираемся на многообразие хорошо продуманных комбинаций в нашем портфолио. Мы полагаем, что большинство высокоэффективных комбинаций, вероятно, будет воздействовать на несколько механизмов иммунной системы, направленных на борьбу со злокачественными новообразованиями: активацию Т-клеток, представление антигенов и врожденный иммунитет, а также микроокружение опухоли. Компании "АстраЗенека" и "МедИммьюн" обладают уникальными возможностями, обеспечивающими лидирующие позиции в этой области, благодаря портфолио биологических препаратов и малых молекул и плодотворному сотрудничеству, которое позволяет нам изучать инновационные комбинации во всем цикле противоопухолевого иммунитета".
Дизайн продолжающегося исследования III фазы ARCTIC, разработанного для оценки эффективности и безопасности комбинации MEDI4736 и тремелимумаба у пациентов с НМРЛ без PD-L1, а также MEDI4736 по сравнению со стандартной терапией у пациентов с НМРЛ с PD-L1, также был представлен на ежегодной встрече ASCO (Planchard и соавт., тезисы №TPS8104). Кроме того, недавно началось исследование II фазы, в котором изучается применение MEDI4736 и тремелимумаба в монотерапии и в комбинации у пациентов с рецидивом плоскоклеточного рака головы и шеи (ПКГШ).
Результаты подтверждают, что MEDI4736 может стать краеугольным камнем в комбинациях с другими иммунотерапевтическими препаратами и малыми молекулами для лечения злокачественных новообразований разных типов
На ежегодной встрече ASCO представлены и другие данные, подтверждающие возможности MEDI4736 в комбинациях с другими иммунотерапевтическими препаратами и малыми молекулами в лечении меланомы и рака легкого:
" Предварительные результаты первого в истории исследования I фазы тройной комбинации MEDI4736 с ингибитором BRAF (дабрафенибом) и/или ингибитором MEK (траметинибом)1 у пациентов с распространенной меланомой показали клиническую активность и приемлемую переносимость всех трех препаратов в полных дозах. Среди пациентов с распространенной меланомой с мутацией BRAF подтвержденный частичный ответ наблюдался у 69% пациентов (18/26), получавших MEDI4736 в сочетании с дабрафенибом и траметинибом. Частота контроля заболевания (ПО, ЧО или СЗ) составила 100%, а у 89% пациентов, ответивших на лечение (16/18), ответ сохранялся в течение периода наблюдения с медианой 7,1 месяцев. В целом, НЯ соответствовали известным профилям безопасности компонентов комбинированной терапии, а усугубления НЯ, связанных с иммунными механизмами, не наблюдалось (Ribas и соавт., тезисы №3003; Сессия устных докладов "Экспериментальные лекарственные средства - иммунотерапия", понедельник, 1 июня, 14:15).
" Результаты исследования I фазы с эскалацией дозы, в котором изучается комбинация MEDI4736 с препаратом Иресса (гефитиниб), ингибитором тирозинкиназ (ИТК) мутантного рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) компании "АстраЗенека", при лечении распространенного НМРЛ показали, что лечение в целом хорошо переносится, при этом наиболее быстрый ответ на лечение наблюдался у пациентов после прекондиционирования (Creelan и соавт., тезисы №3047).
" Предварительные результаты многогруппового исследования Ib фазы TATTON, в котором изучается комбинация AZD9291 с MEDI4736, AZD6094 или селуметинибом при лечении пациентов раком легкого с мутациями EGFR, с прогрессированием после лечения ИТК-EGFR, показали, что в группе комбинированной терапии MEDI4736 и AZD9291 хорошо переносятся в дозах, выбранных для исследования III фазы (Oxnard и соавт., постер №2509).
Монотерапия MEDI4736: результаты указывают на долговременный ответ при лечении опухолей различных типов
Всё более зрелые результаты продолжающегося многоцентрового, открытого исследования I/II фазы по применению MEDI4736 у пациентов с солидными опухолями не прекращают показывать долговременную противоопухолевую эффективность и контролируемый профиль безопасности. По результатам анализа данных, полученных от 200 пациентов с НМРЛ, подлежащих оценке ответа на лечение, принимавших MEDI4736 с последующим периодом наблюдения 12 и более недель, ЧОО составила 16% (27% у пациентов с PD-L1), а ЧКЗ (ПО, ЧО или СЗ в течение 12 и более недель) составила 42% (48% у пациентов с PD-L1). У пациентов с плоскоклеточным раком ЧОО была выше (21%), чем у пациентов с другими типами новообразований (13%). Ответ на лечение был долговременным, у 66% (21/32) пациентов ответ сохраняется. НЯ степени 3 и выше, связанные с приемом препарата, были зарегистрированы у 8% пациентов (Rizvi и соавт., постер №340).
Также были представлены дополнительные результаты применения MEDI4736 в монотерапии у пациентов с ПКГШ. Среди 62 пациентов, подлежащих оценке ответа на лечение после наблюдения в течение 24 и более недель, ЧОО составила 11% (18% у пациентов с PD-L1), а ЧКЗ (ПО, ЧО или СЗ в течение 24 и более недель) составила 15% (18% у пациентов с PD-L1). Ответ сохраняется у 71% (5/7) пациентов, ответивших на лечение. НЯ степени 3 и выше, связанные с приемом препарата, были зарегистрированы у 10% пациентов (Segal и соавт., постер №337).
Положительные достижения в применении диагностических тестов, позволяющих выявлять пациентов, более восприимчивых к терапии MEDI4736, укрепляют персонализированный подход к лечению
Диагностический тест на выявление PD-L1, совместно разработанный компаниями "Вентана Медикал Системс" и "МедИммьюн", показал надежные, воспроизводимые результаты выявления биомаркера, определяющего ответ на терапию MEDI4736. Три независимых патологоанатома провели оценку материала, полученного от 81 пациента с НМРЛ и 100 пациентов с ПКГШ, участвовавших в клинических исследованиях MEDI4736, и выявили общую точность теста, равную 97% и 91% в образцах НМРЛ и ПКГШ, соответственно. Постоянство результатов, полученных в обзорах патологоанатомов, указывает на то, что выбранный алгоритм оценки является точным, воспроизводимым и практически применимым в клинических условиях. В исследованиях монотерапии MEDI4736 пациенты и с НМРЛ, и с ПКГШ, у которых с помощью алгоритма оценки был была выявлена экспрессия PD-L1, были более восприимчивы к терапии MEDI4736, чем пациенты, у которых экспрессия PD-L1 отсутствовала (Rebelatto и соавт., тезисы №8033).